Yeni yapılan bilimsel bir araştırmaya göre Ozempic ve Wegovy gibi GLP-1 zayıflama enjeksiyonlarının genetik varyantlardan ötürü % 10’luk kesimde işe yaramadığı bulundu.
Tip-2 diyabet için geliştirilen glukagon benzeri peptit hormonu (glucagon-like peptide-1 -GLP-1) tedavisinde kan şekeri regüle edilerek, insülin yüksetilerek sindirim yavaşlatılıyor.
İşte yeni araştırmada tip-2 diyabet hastalarında GLP-1 enjeksiyonlarının etkisinin değişimi araştırıldı. Araştırmacılardan oluşan ulusal bir ekip genetiğe bağlı etkileri incelemek istedir.
Araştırma kapsamında ekip, PAM (peptidil-glisin alfa-amidasyon monooksijenaz ) adlı bir enzim ve bu enzimi kodlayan gen üzerinde yoğunlaştı.
Yaklaşık her 10 kişiden 1’inde, GLP-1 dahil olmak üzere hormonların aktivasyonunu engelleyebilecek PAM geninde varyantlar bulunmaktadır. PAM varyantları, diyabet hastalarında da daha yaygındır.
Avustralya’daki Adelaide Üniversitesi’nden endokrinolog Mahesh Umapathysivam, “Diyabet kliniğinde hastaları tedavi ederken, bu GLP-1 bazlı ilaçlara verilen yanıtta büyük farklılıklar görüyorum ve bu yanıtı klinik olarak tahmin etmek zor . Bu, karar verme sürecini iyileştirmemize yardımcı olmak için bir kişinin genetik yapısını kullanabilmenin ilk adımıdır, diyor.
Araştırmacılar, analizlerinde PAM gen varyantı p.S539W’ye sahip 19 kişiyi, eşleştirilmiş 19 kontrol grubu ile karşılaştırarak, vücutlarının şekerli bir içeceği ne kadar tolere ettiğini inceledi.
Şaşırtıcı bir şekilde, varyantı taşıyanların sistemlerinde bol miktarda GLP-1 olduğu görüldü. p.S539W’nin GLP-1 direnci yarattığı ve hormonun vücut tarafından düzgün bir şekilde işlenmesini engellediği ortaya çıktı.
Stanford Üniversitesi’nden endokrinolog Anna Gloyn, “PAM varyantına sahip kişilerin dolaşımdaki GLP-1 düzeyleri daha yüksek olmasına rağmen, daha yüksek biyolojik aktiviteye dair hiçbir kanıt görmedik,” diyor.
“Kan şekeri seviyelerini daha hızlı düşürmüyorlardı. Aynı biyolojik etkiyi elde etmek için daha fazla GLP-1 gerekiyordu, yani GLP-1’e dirençliydiler.”
Fare Modelleri GLP-1 Direnci Gösterdi
Bu durum o kadar beklenmedikti ki, araştırmacılar PAM geni devre dışı bırakılmış fare modelleri üzerinde daha ileri testler yaptılar. Bu, PAM enziminin olmadığı anlamına geliyordu ve fareler de GLP-1 direnci belirtileri geliştirdi; GLP-1 seviyeleri yüksek olmasına rağmen kan şekeri düzenlenemedi.
Bir sonraki adım, toplam 1.119 katılımcıyı kapsayan klinik denemeleri analiz etmek ve belirli PAM varyasyonlarına sahip kişilerin GLP-1 ilaçlarına daha az olumlu tepki verip vermediklerini görmekti.
Yine, bulgular bu genetik varyantların GLP-1 direncine yol açtığı fikrini destekledi: Standart PAM gen varyantlarına sahip olanlar, sahip olmayanlara göre GLP-1 ilaçlarına daha iyi tepki verdiler. Bu bağlantı, denenen diğer diyabet ilaçlarında görülmedi.
Bu alanda gelecekte yapılacak araştırmalar için geniş bir alan var. GLP-1 ilaçlarının etkisini engelleyen kesin mekanizmaların hala araştırılması gerekiyor.
Araştırmacılar ayrıca, genellikle daha yüksek dozaj anlamına gelen kilo kaybı için reçete edilen GLP-1 ilaçları ile PAM genleri arasındaki ilişkiyi de inceleyebilirler.
Potansiyel olarak, genetik testler artık GLP-1 tedavilerinin tip 2 diyabetli bireylerde işe yarayıp yaramayacağını belirlemeye yardımcı olabilir; bu da, etkili olmayacak ilaçlara daha az zaman ve para harcanacağı anlamına gelir.
GLP-1 ilaçlarının, bu PAM gen varyasyonlarının etkilerini ortadan kaldırmak için bir şekilde modifiye edilme fırsatları da olabilir; ancak bu konuda henüz erken bir aşamadayız.
Gloyn, “İlaç şirketlerinin katılımcıları hakkında genetik veri toplaması çok yaygındır” diyor.
“Daha yeni GLP-1 ilaçları için, ilaçlara yanıt vermeyenleri açıklayan PAM’deki varyantlar gibi genetik varyantlar olup olmadığına bakmak faydalı olacaktır.”
“İnsülin duyarlılaştırıcı olan bir ilaç sınıfı var, bu nedenle belki de insanların GLP-1’lere duyarlı hale gelmesini sağlayacak ilaçlar geliştirebiliriz veya GLP-1 direncini önleyen, daha uzun etkili versiyonlar gibi GLP-1 formülasyonları bulabiliriz.”
Araştırma Genome Medicine dergisinde yayınlandı
.
https://www.sciencealert.com/scientists-may-now-know-why-glp-1s-dont-work-for-10-of-people
